Protocolo de Manejo Práctico

Propósito

Estas directrices proporcionan recomendaciones prácticas para identificar, evaluar y manejar a individuos y familias en riesgo de síndromes hereditarios de cáncer. El documento está diseñado para cumplir los estándares requeridos para la acreditación europea de unidades de consejo genético.

Proceso de Consejo Genético

• Consejo pre-test:
• Evaluar historia personal/familiar
• Discutir implicaciones de los resultados para paciente y familiares
• Explicar posibles resultados (positivo, negativo, VUS – variantes de significado incierto)
• El consentimiento informado es obligatorio
• Consejo post-test:
• Interpretar resultados en contexto clínico
• Coordinar pruebas en cascada para familiares
• Ofrecer apoyo psicosocial según necesidad

Consideraciones Psicosociales y Éticas

• Garantizar autonomía y confidencialidad del paciente
• Evaluar preparación psicológica para recibir resultados genéticos
• Apoyar estrategias de comunicación familiar
• Seguir el marco legal nacional sobre la divulgación de información genética

1. Síndrome Hereditario de Cáncer de Mama y Ovario (HBOC)

1.1 Visión General

El HBOC está principalmente asociado con mutaciones germinales en los genes BRCA1 y BRCA2. Otros genes de penetrancia moderada, como PALB2, ATM y CHEK2, también tienen relevancia creciente en la evaluación de riesgo.

1.2 Criterios para Pruebas Genéticas Germinales

Se debe ofrecer test genético para HBOC cuando se cumpla alguno de los siguientes criterios:

• Cáncer de mama diagnosticado antes de los 50 años
• Cáncer de mama triple negativo diagnosticado antes de los 60 años
• Cáncer de ovario, trompa de Falopio o peritoneal primario a cualquier edad
• Cáncer de mama masculino a cualquier edad
• Múltiples cánceres primarios de mama en un mismo individuo
• Ascendencia judía Ashkenazi con historia personal o familiar de cáncer de mama/ovario
• Mutación patogénica BRCA1/2 conocida en un familiar
• Historia familiar con ≥2 casos de cáncer de mama (especialmente si alguno es <50 años), cáncer de ovario, páncreas o cáncer de próstata de alto grado
• Cáncer pancreático o cáncer metastásico/ductal de próstata en individuo con cualquier historia familiar de tumores relacionados con HBOC

1.3 Estrategias de Manejo de Riesgo

1.4 Screening Familiar y Consejo Genético

• Se debe ofrecer test en cascada a familiares en riesgo cuando se identifique variante patogénica.
• Idealmente, iniciar con el individuo afectado.
• Si no se encuentra mutación pero la historia familiar es fuerte, considerar panel multigénico o reevaluación con actualizaciones.

1.5 Seguimiento y Documentación

• Todos los individuos deben recibir consejo genético pre y post prueba.
• Documentación clara de variantes, VUS y decisiones clínicas es esencial.
• Considerar recontacto periódico según evolución de clasificaciones y recomendaciones.

2. Síndrome de Lynch (Cáncer Hereditario Colorrectal y Endometrial)

Visión General

El síndrome de Lynch es causado por mutaciones germinales en genes de reparación de errores de emparejamiento (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) o deleciones en EPCAM. Aumenta el riesgo vitalicio de cáncer colorrectal, endometrial, ovárico, gástrico, intestino delgado, vías urinarias y otros.

Criterios para Pruebas Genéticas (Guías Bethesda revisadas / NCCN)

• Cáncer colorrectal o endometrial diagnosticado antes de los 50 años
• Presencia de tumores sincrónicos/metacrónicos relacionados con Lynch
• Tumores con deficiencia de MMR o inestabilidad microsatelital alta (MSI-H)
• ≥1 familiar de primer grado con cáncer asociado a Lynch diagnosticado antes de los 50 años
• ≥2 familiares de primer o segundo grado con cánceres relacionados sin importar edad
• Mutación MMR conocida en la familia

Recomendaciones de Manejo de Riesgo

• Se puede ofrecer histerectomía y salpingo-ooforectomía profiláctica tras finalizar la descendencia.
• La inmunoterapia puede ser opción en tumores avanzados deficientes en MMR.

3. Síndromes Hereditarios de Poliposis

Los síndromes de poliposis se clasifican según la histología de los pólipos: adenomatósicos o no adenomatósicos. La prueba genética y manejo dependen de hallazgos clínicos y endoscópicos.

3.1 Síndromes de Poliposis Adenomatosa

Poliposis Adenomatosa Familiar (FAP)

• Gen: APC
• Fenotipo: >100 adenomas colorrectales, CHRPE, tumores desmoides, adenomas duodenales, cáncer de tiroides
• Criterios de prueba genética: ≥10-20 adenomas a cualquier edad; historia familiar de FAP; variante patogénica en APC

Manejo:

• Colonoscopia o sigmoidoscopia desde 10-12 años cada 1-2 años
• Colectomía cuando la carga de pólipos es inmanejable
• Endoscopia alta desde 20-25 años
• Vigilancia de tumores desmoides y nódulos tiroideos

Poliposis Asociada a MUTYH (MAP)

• Gen: MUTYH (mutaciones bialélicas)
• Fenotipo: 10-100 adenomas, riesgo aumentado de CCR
• Criterios de prueba: ≥10 adenomas, especialmente con herencia autosómica recesiva
• Manejo similar a FAP atenuada; iniciar colonoscopia a los 25-30 años

Poliposis Asociada a Corrección de Polimerasa (PPAP)

• Genes: POLE, POLD1
• Fenotipo: múltiples adenomas, CCR, cáncer endometrial
• Criterios de prueba: múltiples adenomas + inicio temprano o historia familiar
• Manejo: colonoscopia cada 1-2 años desde 20-25 años; cribado endometrial según historia familiar

Poliposis Asociada a NTHL1

• Gen: NTHL1 (bialélico)
• Fenotipo: adenomas, CCR, cáncer de mama, endometrio, tumores cerebrales
• Manejo: colonoscopia desde 25 años cada 1-2 años; cribado específico según historia familiar

Poliposis Asociada a Duplicación de GREM1

• Gen: GREM1
• Presente en población judía Ashkenazi
• Fenotipo: pólipos mixtos (adenomas/serrados); CCR
• Manejo: similar a FAP atenuada

3.2 Síndromes de Poliposis No Adenomatosa

4. Cáncer Renal Hereditario

Síndromes Principales

• Síndrome de von Hippel-Lindau (VHL): mutación en VHL, tumores renales, feocromocitomas, hemangioblastomas
• Síndrome de Birt-Hogg-Dubé: mutación en FLCN, tumores renales, quistes pulmonares
• Síndrome de Hereditary Papillary Renal Carcinoma (HPRC): mutación en MET
• Síndrome de Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer (HLRCC): mutación en FH

Criterios de Prueba

• Historia familiar de cáncer renal o síndromes asociados
• Tumor renal bilateral o multifocal
• Tumores renales a edad joven (<46 años)

Manejo

• Vigilancia renal por RM o TC anual o bienal según riesgo
• Cirugía conservadora o nefrectomía según tamaño y características tumorales
• Evaluación multidisciplinar

5. Cáncer Gástrico Hereditario

Síndromes Asociados

• Cáncer gástrico hereditario difuso (CDH1): mutaciones en CDH1 o CTNNA1
• Poliposis juvenil y PJS también aumentan riesgo gástrico

Criterios para Prueba Genética CDH1

• ≥2 casos familiares de cáncer gástrico difuso, con al menos uno confirmado histológicamente
• Cáncer gástrico difuso en menores de 40 años
• Asociación con carcinoma lobulillar de mama en familiares

Manejo

• Vigilancia endoscópica anual con biopsias múltiples
• Considerar gastrectomía profiláctica en portadores asintomáticos
• Consejo genético y pruebas en cascada familiares

6. Adenocarcinoma de Páncreas Familiar

Genes más frecuentes

• BRCA1/2, PALB2, ATM, CDKN2A, STK11, MLH1, MSH2, PRSS1

Criterios para evaluación

• ≥2 familiares de primer o segundo grado con cáncer pancreático
• Asociación con síndrome hereditario conocido (ej. HBOC, Lynch)

Manejo

• Vigilancia con RM pancreática y EUS desde 50 años o 10 años antes del caso familiar más precoz
• Control multidisciplinar en unidades especializadas

7. Cáncer de Próstata Hereditario

Genes relacionados

• BRCA2 (alto riesgo)
• HOXB13, ATM, CHEK2 (riesgo moderado)

Criterios de Pruebas

• Cáncer de próstata diagnosticado antes de 55 años
• Historia familiar de cáncer de próstata o tumores relacionados con BRCA
• Tumor metastásico resistente a castración

Manejo

• PSA anual desde 40-45 años para portadores de mutaciones patogénicas
• Considerar RM prostática según riesgo

8. Melanoma Familiar

Genes

• CDKN2A, CDK4, BAP1

Criterios para estudio

• ≥2 melanomas en un individuo o ≥2 casos familiares
• Melanoma en edad temprana (<40 años)
• Asociación con otros tumores (mesotelioma, cáncer uveal)

Manejo

• Autoexploración y dermatoscopia periódica cada 6-12 meses
• Protección solar estricta
• Seguimiento multidisciplinar

9. Tumores Neuroendocrinos Hereditarios

Síndromes

• Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1): mutación MEN1, tumores paratiroides, pituitarios, páncreas
• Síndrome de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN2): mutación RET, carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma

Criterios de Prueba

• Historia familiar o diagnóstico temprano de tumores relacionados
• Calcitonina elevada para sospecha de MEN2

Manejo

• Vigilancia por niveles hormonales y estudios imagenológicos según síndrome
• Profilaxis quirúrgica en casos de MEN2 (tiroidectomía)

10. Síndrome de Li-Fraumeni

Gen

• TP53

Criterios para prueba

• Historia familiar con múltiples tumores malignos a edad temprana (sarcomas, cáncer de mama, cerebro, adrenales)
• Cánceres múltiples en un mismo individuo

Manejo

• Vigilancia integral con RM corporal total anual
• Evitar radioterapia si es posible
• Consejo genético y soporte psicosocial

Conclusión

Este protocolo pretende ofrecer un marco claro y actualizado para la identificación y manejo de síndromes hereditarios de cáncer, basado en evidencias científicas y recomendaciones internacionales. La correcta implementación contribuye a la prevención, diagnóstico precoz y tratamiento oportuno, mejorando el pronóstico y calidad de vida de los pacientes y sus familias.